联合抗反转录HIV制剂（combination antiretroviral therapy， cART）能高效可抑制HIV-1在病症外周血中的的HIV载量进而前所未有持续性性上持续性艾滋病病症的生命周期，但HIV-1拉入库里（latent reservoir）的存在使得HIV在强大的用药病症压力下仍得以持续性感染（persistence），所以如何彻底清除HIV-1拉入库里已成为当前自愈艾滋病的首要心理障碍。近年来研究课题人员致力于HIV-1表征自愈（functional cure）的步骤，目的通过各不相同途径逐步扩大并再次清除精子HIV拉入库里，从而使得病症在中的止cART后，HIV载量能得到长期管控而不再次发生回弹。这其中的最具潜力的步骤之一被称作“shock and kill”，即通过开发和应用高效低毒的拉入反转因子（latency reversing agents， LRAs）应答拉入库里酶中的的HIV-1前HIV（provirus），使得正常正常的拉入库里酶需要再次大量复制HIV，借助致酶病变效应（cytopathic effects， CPEs）及免疫这样的话再次得以所伤并清除。
然而，研究课题挖掘出被给予寄予厚望的LRAs虽然能在体外和精子合理应答拉入的HIV-1，但拉入库里酶并没能得到增大。换言之，所谓依靠LRAs以扩大拉入库里的作法存在理论和/或应用上的不足。之后的研究课题挖掘出，HIV-1拉入感染的酶存在一套特有的机制以顽抗杀所伤，从而稳定了HIV拉入库里的存在。因此，帮助HIV-1如何管控酶通路以全面性提高其能活性（viability），以及如何缔造此种管控，对于全面性优既有“shock and kill”表征自愈作法至关极其重要。
近日，Science Advances该软件发表了英国俄亥俄州立所学校Wexner医学中的心Jian Zhu名誉教授团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一著者 Dawei Zhou）。研究课题挖掘出，酶能活及酶周期管控激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固拉入感染酶以免受杀所伤关键作用最极其重要管控效用。
作为酶体细胞极其重要的“哨点”分子（checkpoint），PLK1在非分裂酶中的的功能，尤其是积极参与管控酶能活与抗凋亡方面同样引人关注。Jian Zhu团队挖掘出，HIV-1通过初始感染（de novo infection）和拉入应答（reactivation from latency）两种HIV复制方式仅能显着全面性提高PLK1在HIV-1天然靶酶——原代CD4+ T酶中的PLK1的酶解读量，同时挖掘出HIV-1 Nef酶积极参与了PLK1的酶上调。研究课题人员全面性阐述了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号通路上调PLK1的酶水准。后续研究课题证明，HIV-1细胞内的PLK1酶水准全面性提高除此以外促使了酶的SUMO既有（SUMOylation），同时可抑制了泛素既有（ubiquitination）以及酶酶N-（proteasome）积极参与的降解。SUMO既有PLK1再次发生入核并在核内围住，稳定并全面性提高酶水准的同时也弱既有了酶能活信号（cell survival signaling）。
在此基础上，研究课题人员挖掘出通过用药拮抗PLK1以及敲低PLK1解读仅能合理促使HIV-1可借的酶死亡，而在缺失HIV-1复制的酶里，PLK1的拮抗与敲低仅未所致相比酶死亡。此结果表明PLK1的存在冲击了HIV-1复制所诱发的CPEs，而缔造此种冲击，HIV得以合理地可借酶杀所伤。全面性的研究课题表明，借助LRAs以应答拉入的HIV-1，PLK1的用药拮抗需要相比增大HIV-1中性病症外周血正常CD4+ T酶（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1拉入库里的主要的基地）中的HIV拉入库里的容量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1积极参与全面性提高拉入酶实用性，顽抗酶死亡，稳定拉入库里方面关键作用极其重要的管控效用，而拮抗PLK1则可合理特别设计HIV-1拉入库里酶的清除，这对理应全面性围绕HIV-1表征自愈研究课题关键作用了鼓励的指导效用。
毫无疑问，虽然HIV-1不是一种典型的致肿瘤HIV（oncovirus），但艾滋病病症由于性疾病，易诱发产生众多艾滋病判别性肝肿瘤（AIDS-defining cancers， ADCs）比如奥斯西蒙性疾病（Kaposi sarcoma， KS）、原发性中的枢神经淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括心肌梗塞（lung cancer）、肝肿瘤（liver cancer）、口腔肿瘤（oral cancer）、肿瘤（ cancer）等在内的非艾滋病判别肝肿瘤（non-ADCs， NADCs）。研究课题挖掘出绝大部分上述肝肿瘤伴随有PLK1的异常上调，而PLK1现今已作为极其重要的肝肿瘤病症靶点来进行时可抑制剂研发和临床研究打压。因此，本研究课题的另一个亮点在于阐述了对于艾滋病病症，联合PLK1可抑制剂与cART进行时病症的潜在有待与极其重要意义。很好情况下PLK1可抑制剂一方面需要缔造HIV-1拉入酶顽抗杀所伤的固有机制，特别设计拉入库里酶的清除，另一方面也时会遏制肝肿瘤的加剧与蔓延，关键作用一箭双雕之功效。因此，理应的研究课题应着眼于精子实验及临床研究测试（clinical trials），评估PLK1可抑制剂与cART联合使用的合理性。
英国俄亥俄州立所学校Wexner医学中的心病理系Jian Zhu名誉教授为本文通讯著者。博士后研究课题员Dawei Zhou为本文第一著者。马萨诸塞所学校巴尔的摩分校Wei Zhang，哈佛医学院丹娜—法伯肝肿瘤研究课题所Jun Qi以及诺华（剑桥）生物医学研究课题院Jay Bradner积极参与合作。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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